Resident Evil 1 O jogo original inicia na noite de 23 de julho de 1998 na cidade fictícia de Raccoon City na Pensilvânia, onde um número terrível de assassinatos houve na periferia da cidade. As vítimas foram atacadas em suas casas por um grupo de assaltantes, que deixaram provas de canibalismo. Agencia local envia à aplicação da lei no S.T.A.R.S. Bravo Team. Logo após o contato é perdido, então o Alpha Team é enviado para encontrar Bravo Team e para continuar a investigação. Alpha Team localiza o helicóptero caído do Bravo Team, mas não há sinal de sobreviventes; Apenas uma mão é encontrada. Enquanto há busca de novas pistas na área, Alpha Team é atacado por cães ferozes, que mata um dos membros da equipe, Joseph Frost[1]. Piloto do helicóptero do Alpha, Brad Vickers[2], de repente eleva o helicóptero e abandona a equipe. Prosseguidos pelos cães violentos que mataram seu colega, Alpha Team é forçado a buscar refúgio dentro de uma mansão[3], que se pensa ser abandonada.
Com os cães vagando no exterior da mansão, os quatro restantes membros do Alpha Team (Jill Valentine, Chris Redfield, Barry Burton e Albert Wesker) estão sitiados dentro da mansão. Neste ponto, o jogador assume o controle do personagem e começa a explorar a mansão. Uma das primeiras descobertas a ser feita é um membro do Bravo Team, Kenneth Sullivan[4], sendo comido por um zumbi (no remake você encontrará uma fita que mostra Kenneth morrer). O personagem eventualmente acha que a mansão é abandonada, crivada de enigmas, armadilhas, e horrores. Dispersos documentos e arquivos sugerem que uma série de experimentos ilegais e atividades criminosas estavam sendo realizadas na propriedade por uma equipe de investigação clandestina, sob a autoridade e a supervisão do conglomerado farmacêutico, a Umbrella Corporation. As criaturas vagando na mansão e na região circundante são os resultados dessas experiências, que têm exposto a mansão de seres humanos, vários animais e insetos para um altamente contagioso e mutagénico agente biológico conhecido como o "T - Vírus" (daí o título japonês, "Biohazard").
Depois de navegar uma série de túneis, passagens e edifícios, o jogador descobre um laboratório[5] secreto subterrâneo contendo detalhadamente os experimentos da Umbrella Corporation. No laboratório, Albert Wesker revela que ele é um agente duplo que trabalha para Umbrella e liberta o "Tyrant T[6] - 002", um monstro humanóide gigante criado por meio de exposição prolongada ao T - Virus. Após ser liberado, Tyrant vai em direção de Wesker e o ataca com o seu braço esquerdo. Tyrant aparentemente mata Wesker. Após o assassinato de Wesker, um programa de auto-destruição é acionado. Tyrant encontra os S.T.A.R.S, sendo baleado pelos sobreviventes. O jogador comunica o resgate para o helicóptero. De repente resistentes a balas, o Tyrant é finalmente morto quando o piloto do helicóptero, Brad Vickers[7], joga um lança foguete e o jogador o usa para destruir completamente a criatura. Os S.T.A.R.S escapam de helicóptero. O jogo acaba com a explosão da mansão.