Resident Evil 5 é o último game da franquia até o momento. Carregando consigo o título de game da franquia que mais vendeu ata hoje (contando mais de 5 milhões de cópias), o game já é considerado um sucesso comercial. O game se passa dez anos após os acontecimentos do primeiro Resident Evil, com Chris Redfield como integrante da BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), em missão na África, com o objetivo de investigar uma possível ameaça terrorista através de armas biológicas. Em território africano, ele conhece aquela que será sua parceira nas investigações: Sheeva Alomar. A missão da dupla é investigar, juntamente com outros membros da BSAA, as intenções de Ricardo Irving, contrabandista que pretendia vender uma espécie de arma biológica no mercado negro. Ao chegarem ao local onde Irving estaria, a dupla depara-se com uma multidão ensandecida. Com o desenrolar dos fatos, a dupla acaba tendo acesso a arquivos que contem a foto de Jill Valentine, antiga parceira de Chris. Sem saber do que se trata, Sheeva continua dando apoio ao antigo membro da S.T.A.R.S., até eliminarem toda a horda de inimigos que surgiam. Irving, durante o conflito, é visto sendo salvo por uma misteriosa figura encapuzada. Durante este salvamento, Irving deixa para trás documentos indicando um local onde são realizadas experiências com a tal arma biológica: Um parasita. Todo o conflito não passa de uma isca para atrair a atenção da BSAA. Após o conflito, os dois percebem que são os únicos sobreviventes do local. Chris, então, admite para Sheeva o real motivo de estar nesta missão: Encontrar Jill, dada como morta após combate contra Wesker. A partir daí a dupla vai abrindo caminho e descobrindo uma série de segredos e planos de dominação mundial. Assim como em Zero, Resident Evil 5 usa um sistema de duplas para o game. A grande diferença é que aqui, Sheeva é controlada pela inteligência artificial do game na sua totalidade (ou por um segundo jogador no modo cooperativo) e de maneira conjunta. Ainda baseando-se no sistema de dupla, os personagens podem trocar itens, como munições, remédios e outros itens, além de poder curar o parceiro, dando maior importância para a cooperação. A câmera é similar a vista em Resident Evil 4, bem como o modo de ações contextuais, mostrando que a tendência da Capcom é manter a fórmula do tão controverso episódio. A recepção do game pela crítica especializada foi muito positiva. A Game Informer deu a nota 9,5 de 10, apontando problemas apenas na velha mecânica do game, que impossibilita o jogador de se mirar e andar ao mesmo tempo (como em Dead Space). A GameSpot também menciona este problema de mira, além de problemas no modo on line, como a impossibilidade de se trocar de armas com o parceiro, ganhando a nota 8,5 de 10. Entretanto, mais do que falar de notas, o grande ponto da recepção ao game está nas acusações de racismo que o game apresenta. Em entrevista à revista Computer Games Magazine, o produtor Masachika Kawata afirmou que “nós [Capcom] estamos no ramo do entretenimento – Não estamos aqui para declarar nossa opinião política ou qualquer coisa do gênero. É triste que algumas pessoas pensem assim.”. O editor da Newsweek, N'Gai Croal, afirmou que o trailer do game continha “clássicas imagens de racismo” (a imagem de um branco musculoso atirando em negros “desumanizados” e arcaicos não agradou muito). Indiferente disso, o game segue com boas vendas.