Resident Evil 4 renova a série, dando maior ênfase para batalhas contra múltiplos inimigos, em cenários mais abertos e com uma maior quantidade de munição e itens que recuperam a energia. Por estes fatores, muitos consideram o episódio como o inicio da decadência da franquia, colocando em segundo plano o fator terror. A história do game narra o retorno de Leon como protagonista, agora um agente do Serviço Secreto americano. Seu objetivo é encontrar Ashley Grahan, filha do presidente dos Estados Unidos, seqüestrada por um culto chamado Los Illuminados. Leon inicia sua busca nas proximidades de um vilarejo rural da Europa, até descobrir que os habitantes do local são extremamente hostis, parecendo não estarem dentro de sua sanidade. Leon, então, é obrigado a abrir caminho entre a horda de civis descontrolados. Posteriormente, ele é infectado por um tipo de parasita chamada Las Plagas. Adiante, ele depara-se com Ada Wong e Jack Krauser, seu mentor durante os treinamentos do Serviço Secreto, além de Luis Sera, pesquisador do culto. Sera fornece documentos que mostram o que exatamente são os Las Plagas: insetos que permitem controlar a mente dos infectados. O plano do culto é infectar Ashley e devolve-la ao presidente, para que ela possa infectar os demais políticos da Casa Branca. Ciente disto, Leon inicia uma corrida contra o tempo para encontrar a garota, impedir sua contaminação e conseguir extrair o parasita dentro dele, antes que seja tarde demais. No final do game, vemos Ada fugindo de helicóptero, levando consigo uma amostra do Las Plagas. A jogabilidade do game foi modificada, agora com a câmera fixa atrás de Leon, ligeiramente à direita (o chamado Shoulder View). O sistema de câmeras semi-fixas não existia mais, permitindo uma exploração de cenários amplos. Aproveitando-se disto, o game insere a novidade de miras laser nas armas, dando maior sensação de profundidade. O game também insere um sistema mais contextual de danos nos rivais. Dependendo do local onde for atingido, o inimigo irá reagir de maneiras diferentes. Também foi inserido o sistema de ações contextuais. Dependendo da situação, o jogador poderia apertar determinado botão para que Leon executasse uma ação correspondente, como pular uma cerca ou executar um salto mais elaborado. Este recurso é muito utilizado contra as lutas com os chefes do game, onde um erro pode significar a morte do personagem. A crítica aclamou o game, concedendo notas elevadas para o mesmo. A revista oficial da Nintendo (Nintendo Power) e a revista oficial do PlayStation (Official U.S. PlayStation Magazine) concederam ao game o título de Game do Ano de 2005. O canal G4 chegou a afirmar que este era o melhor Resident Evil de todos. A GameSpot condecorou o game com a nota 9,6 de 10, apenas ressaltando pequenos problemas gráficos e diálogos tolos (piadista), contrastando com o clima do game. Já a GameSpy vai mais longe e dá a nota máxima ao game, afirmando que você deveria esquecer “tudo o que você sabe sobre survival horror”, pois Resident Evil 4 “chegou com um estilo completamente novo de jogabilidade”, apresentando uma “jogabilidade de ação/aventura absolutamente primorosa – sim, Ação... com A maiúsculo”. Por fim, a IGN afirma que Resident Evil 4 é “o melhor game de survival horror já feito”, dando a nota 9,8 de 10. Muitos consideram Resident Evil 4 o melhor game do Game Cube.